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重磅！華領(lǐng)醫(yī)藥全球首創(chuàng)新藥III期註冊(cè)臨床研究結(jié)果首次公開(kāi)學(xué)術(shù)報(bào)告

華領(lǐng)醫(yī)藥

2019-11-25

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2019年11月25日 – 上海

11月22日，在2019CDS大會(huì)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第二十三次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議）上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任朱大龍教授，首次在大會(huì)舉辦的糖尿病治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研討會(huì)上公開(kāi)報(bào)告華領(lǐng)醫(yī)藥在研全球首創(chuàng)新藥——雙重機(jī)制葡萄糖激酶激活劑（GKA）Dorzagliatin在未用藥2型糖尿病患者中開(kāi)展的單藥治療III期註冊(cè)臨床研究（HMM0301）結(jié)果。

在隨後華領(lǐng)醫(yī)藥專(zhuān)題報(bào)告會(huì)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)前主任委員、中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科代謝中心前主任楊文英教授和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、復旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李小英教授也進(jìn)一步闡述了葡萄糖激酶（GK）在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用和葡萄糖激酶激活劑（GKA）最新研究數(shù)據(jù)及進(jìn)展。

III期註冊(cè)臨床研究結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異

在大會(huì)舉辦的糖尿病治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)專(zhuān)題研討上，301項(xiàng)目首席研究者朱大龍教授發(fā)表了題為《全球首創(chuàng)抗糖尿病治療新藥葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin Ⅱ、III期臨床研究》的報(bào)告，他明確指出：

中國(guó)首發(fā)、全球首創(chuàng)的雙重機(jī)制葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin，基於葡萄糖激酶作為血糖傳感器，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮核心作用的全球領(lǐng)先科學(xué)概念而開(kāi)發(fā)，具有：
●改善2型糖尿病患者損傷的GK功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力
●II期研究中降糖效果明確，胰島功能顯著改善
●III期註冊(cè)單藥治療臨床研究24周核心數(shù)據(jù)結(jié)果，達(dá)到研究主要療效終點(diǎn)，安全性好

數(shù)據(jù)顯示：Dorzagliatin治療24周後糖化血紅蛋白相對(duì)基線(xiàn)降低1.07%，藥效顯著優(yōu)於安慰劑(p<0.0001)；同時(shí)，Dorzagliatin 安全耐受性好，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，低血糖發(fā)生率低於1%，且未出現(xiàn)以往糖尿病新藥臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的嚴(yán)重低血糖事件，穩(wěn)態(tài)血糖達(dá)標(biāo)率為45%。

朱大龍教授介紹，24周的其他研究結(jié)果分析正在進(jìn)行中，28周延長(zhǎng)治療的安全性研究仍在進(jìn)展中。此外，針對(duì)二甲雙胍治療無(wú)效的2型糖尿病患者受試者，Dorzagliatin+二甲雙胍聯(lián)合用藥III期註冊(cè)臨床研究（HMM0302）也正在進(jìn)行中，共納入766例受試者，由楊文英教授領(lǐng)銜研究。

Dorzagliatin是一款"聰明"的葡萄糖激酶激活劑

在全球範圍內(nèi)，Dorzagliatin是唯一一款已進(jìn)入III期臨床研究的GKA。為什麼華領(lǐng)醫(yī)藥會(huì)有如此優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，又為什麼可以領(lǐng)先全球開(kāi)展GKA驗(yàn)證性臨床研究呢？在隨後舉行的華領(lǐng)醫(yī)藥專(zhuān)題會(huì)議上，李小英教授詳細(xì)闡述了GK在人體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的核心作用。

李小英教授認(rèn)為，Dorzagliatin是一個(gè)非常"聰明"的GKA，可以在"需要"的時(shí)候激活GK的"傳感器"功能——不是簡(jiǎn)單地降低血糖，更是要提高胰島功能，把血糖控制在穩(wěn)態(tài)範圍，避免低血糖的發(fā)生。"Dorzagliatin之所以聰明，在血糖升高、也就是'需要時(shí)' 調(diào)控胰島素、GLP-1及時(shí)分泌，達(dá)到降低血糖的目的。當(dāng)血糖正常了，不需要了，就不激活葡萄糖激酶，達(dá)到穩(wěn)糖目的。" 他解釋說(shuō)。

人體血糖調(diào)控是一個(gè)高度智能化的穩(wěn)態(tài)調(diào)控體系，葡萄糖不僅是大腦的主要能量來(lái)源，還是調(diào)控人體血糖穩(wěn)態(tài)的「總司令」， GK可以感知葡萄糖的濃度，充當(dāng)著人體血糖穩(wěn)態(tài)「傳感器」的功能，把人體血糖控制在4-6.5 mM 的穩(wěn)態(tài)區(qū)間內(nèi)：根據(jù)血糖的微小變化，當(dāng)血糖濃度高於5.5 mM時(shí)，指揮胰島β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)降糖；當(dāng)血糖濃度低於4.0mM時(shí)，胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素來(lái)升糖。當(dāng)餐後血糖升高時(shí)，葡萄糖被轉(zhuǎn)化為肝糖原儲(chǔ)存在肝臟、肌肉和脂肪組織中，在空腹和飢餓條件下，肝糖原分解成葡萄糖。這種調(diào)控機(jī)制既保證了日常生理活動(dòng)，尤其是大腦的能量供給，又使人體血糖處於穩(wěn)定狀態(tài)。

葡萄糖激酶激活劑人體恆糖器作用原理

2型糖尿病患者的病因就出在GK功能受損——GK表達(dá)水平嚴(yán)重降低，葡萄糖敏感性的喪失，人體無(wú)法及時(shí)感知血糖變化。2型糖尿病患者的GK表達(dá)僅有正常人的20%～40%，控糖激素的分泌時(shí)間也嚴(yán)重滯後正常值，因此出現(xiàn)了餐後高血糖、飢餓時(shí)低血糖的現(xiàn)象。

現(xiàn)有藥物基本上是針對(duì)血糖達(dá)到短時(shí)降糖目的，不能修復「葡萄糖敏感性降低」這一核心病根，因此，不能有效控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致其成為一種漸進(jìn)性、胰島功能退變性慢性疾病。

華領(lǐng)醫(yī)藥的臨床和基礎(chǔ)研究表明，在糖尿病大鼠中，Dorzagliatin能顯著提高胰島素分泌細(xì)胞的數(shù)量，恢復肝臟GK的表達(dá)至將近正常水平的80%。Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究也表明，Dorzagliatin能夠有效改善GK的功能，雙重作用於胰島和肝臟，改善胰島早相分泌，提高人體對(duì)葡萄糖的敏感性，改善肝臟胰島素抵抗，達(dá)到治病於根的目的。

Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)

在華領(lǐng)醫(yī)藥專(zhuān)題會(huì)議上，朱大龍教授也回顧了在研Dorzagliatin從Ⅰ期到Ⅲ期的臨床研發(fā)全程，2013年以來(lái)，華領(lǐng)醫(yī)藥完成了4個(gè)臨床Ⅰ期和臨床Ⅱ期的POC試驗(yàn)，並正在進(jìn)行兩(liǎng)個(gè)Ⅲ期註冊(cè)臨床試驗(yàn)。

在4個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，2型糖尿病患者的24小時(shí)血糖得到有效控制，餐後和空腹血糖明顯降低，能夠有效改善胰島素早相分泌，降低胰島素抵抗，同時(shí)具有優(yōu)異的人體藥代動(dòng)力學(xué)和酶動(dòng)力學(xué)特徵以及良好的安全性。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果則發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜誌《柳葉刀：糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》上，這也是該刊物首次發(fā)布來(lái)自中國(guó)的2型糖尿病原創(chuàng)新藥臨床研究成果。

研究顯示：經(jīng)過(guò)12周治療以後，Dorzagliatin顯著降低糖化血糖蛋白達(dá)到1.12%，50 mg 和75 mg BID組中滿(mǎn)足複合終點(diǎn)的患者比例顯著高於安慰劑組（p值均<0.05），無(wú)明顯體重增加和嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生的血糖達(dá)標(biāo)率。Dorzagliatin還具有明顯的持續(xù)療效性，停藥一周後，葡萄糖處置指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)仍然顯著改善。

全球首創(chuàng)新藥創(chuàng)造中國(guó)裡程碑

作為302項(xiàng)目的首席研究者和華領(lǐng)醫(yī)藥專(zhuān)題會(huì)議主持人，楊文英教授也對(duì)Dorzagliatin的臨床表現(xiàn)給予了高度評(píng)價(jià)。她認(rèn)為，Dorzagliatin的創(chuàng)新性體現(xiàn)在了兩(liǎng)個(gè)方面。

首先，從作用機(jī)理上，Dorzagliatin有效改善了2型糖尿病患者受損的葡萄糖敏感性，並明顯改善了患者血糖處置能力。一方面，提高了胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的敏感性和對(duì)葡萄糖信號(hào)的應(yīng)答能力，在餐後血糖升高後，修復了延遲的胰島素釋放，在β細(xì)胞的功能上起到了「信號(hào)快傳」、「早相分泌改善」的作用；同樣的原理，Dorzagliatin改善了腸道內(nèi)胰島L細(xì)胞刺激分泌GLP-1的過(guò)程。另一方面，GK的敏感性被激活後，也提高了肝糖原合成的效率，在血糖升高後，肝臟、肌肉和脂肪的葡萄糖攝取及儲(chǔ)存能力大大提高。

其次，在研Dorzagliatin是真正意義上由中國(guó)完全自主研發(fā)的全球首創(chuàng)新藥。楊文英教授介紹說(shuō)，華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO陳力博士從擔(dān)任羅氏中國(guó)研發(fā)中心首席科學(xué)官時(shí)就開(kāi)始第四代GKA候選化合物研究工作。2011年創(chuàng)辦華領(lǐng)醫(yī)藥後，又繼續(xù)研究第四代GKA產(chǎn)品的基礎(chǔ)和臨床研發(fā)，使Dorzagliatin從臨床前試驗(yàn)一直走到Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，歷經(jīng)了近十年的時(shí)間，整個(gè)過(guò)程都是在中國(guó)完成的。

楊文英教授也表示，在301項(xiàng)目優(yōu)異表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，她非常期待Dorzagliatin與二甲雙胍聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)的結(jié)果，作為302項(xiàng)目的首席研究者，她說(shuō)：「明年，我會(huì)在這裡匯報(bào)302項(xiàng)目的研究數(shù)據(jù)。」

最後，楊文英教授動(dòng)情地表示，她感覺非常驕傲和自豪，她還號(hào)召現(xiàn)場(chǎng)與會(huì)人員對(duì)陳力博士和華領(lǐng)醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)的努力付出給予掌聲並表示感謝："從第四代GKA化合物發(fā)現(xiàn)到未來(lái)的產(chǎn)品上市，Dorzagliatin都是由中國(guó)人自己完成的。我們期待有更多中國(guó)的新藥，有更多像華領(lǐng)一樣的優(yōu)秀企業(yè)在中國(guó)誕生。"

關(guān)於Dorzagliatin
Dorzagliatin是全球首創(chuàng)雙作用的葡萄糖激酶激活劑，旨在通過(guò)恢復2型糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)來(lái)控制糖尿病漸進(jìn)性退變性疾病發(fā)展。通過(guò)修復葡萄糖激酶的葡萄糖傳感器功能的缺陷, dorzagliatin具有恢復2型糖尿病患者受損的血糖穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下的潛力，可作為治療該疾病的一線(xiàn)護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)，或作為與目前批准的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用的基礎(chǔ)治療。

關(guān)於華領(lǐng)
華領(lǐng)醫(yī)藥是一家立足中國(guó)，針對(duì)全球糖尿病患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求，研發(fā)全球原創(chuàng)新藥的生物技術(shù)公司。華領(lǐng)醫(yī)藥匯聚全球高端人才和科技資源，以國(guó)際頂級(jí)生物醫(yī)藥投資團(tuán)隊(duì)為依託，成功實(shí)現(xiàn)了全球首創(chuàng)糖尿病新藥dorzagliatin在中國(guó)完成藥品可開(kāi)發(fā)性臨床驗(yàn)證，率先進(jìn)入註冊(cè)性臨床試驗(yàn)階段。目前公司已在中國(guó)開(kāi)展2個(gè)III期臨床試驗(yàn)以及在美國(guó)進(jìn)行2個(gè)I期試驗(yàn)治療成人2型糖尿病。公司將啟動(dòng)藥品生命周期管理相關(guān)臨床試驗(yàn)，並拓展糖尿病個(gè)性化治療和管理的先進(jìn)理念，聯(lián)合中國(guó)和美國(guó)糖尿病領(lǐng)域專(zhuān)家，實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病和代謝性疾病及其併發(fā)症的有效控制。

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